Fisiopatologia da Síndrome de SAF

FISIOPATOLOGIA

A SAF pode ser primária: ausência de LES ou outra doença auto-imune; ou secundária: presença de LES ou outra doença autoimune. Na SAF ocorre alteração na regulação da homeostasia da coagulação sanguínea. Os mecanismos pelos quais os anticorpos antifosfolipídios(AAFs) interagem com a cascata da coagulação, produzindo eventos clínicos, são especulativos e ainda não foram completamente elucidados. A presença de lesão endotelial associada à presença de um anticorpo antifosfolipídio é requisito para uma complicação trombótica, já que as células endoteliais são de crucial importância para a hemostasia, mantendo equilíbrio entre a coagulação e a anticoagulação, devido a uma série de fatores, tais como a capacidade para produzir moléculas semelhantes à heparina, trombomodulina, proteína C, prostaciclina e outras. Os anticorpos que atuam contra essas células endoteliais têm sido descritos no Lúpus Eritematoso Sistêmico(LES) , fazendo parte do espectro dos antifosfolípides, e são também observados em pacientes com esclerodermia, artrite reumatóide e outras colagenoses, possivelmente explicando discrasias (alteração da composição e reações dos humores (sangue, linfa) e dos tecidos) da hemostasia nestas doenças.

A maioria dos componentes do sistema de coagulação parece estar envolvida na patogenicidade dos anticorpos antifosfolípides (AFL), incluindo a cascata da coagulação, a ativação e a agregação plaquetárias. A interferência em qualquer um desses elementos pode ser um possível mecanismo de alteração hemostática.
Possíveis mecanismos pelos quais AAFs induzem eventos trombóticos:
1. AAFs podem ligar-se com fosfolípides de membrana das plaquetas, resultando em aumento de sua adesão e agregação.
2. AAFs podem combinar-se com fosfolípides da membrana das células endoteliais junto com antiβ2-glicoproteína I (β2-GP I) e induzir a ativação da célula endotelial, levando a alteração na expressão das moléculas de adesão, secreção de citocinas e metabolismo das prostaciclinas, aumentando a adesão e agregação das plaquetas.
3. Lesão da célula endotelial também pode levar à diminuição da produção de fator relaxante derivado do endotélio e conseqüentemente aumentar o vasoespasmo (contrações involuntárias que podem ocorrer em múltiplos vasos) e isquemia (a falta de suprimento sanguíneo para um tecido orgânico devido a obstrução causada por um trombo).
4. Na síndrome antifosfolipídio secundária, a lesão vascular endotelial já ocorreu, aumentando oclusão/espasmo, isquemia/infarto vascular e alteração na reperfusão (retorno do sangue a todos os órgãos que estiveram privados dele por algum tempo).
5. AAFs podem interferir na interação das proteínas C e S da coagulação e consequentemente afetar a formação do complexo de controle da coagulação (proteína C ativada, proteína S e fator V).

O anticorpo de anti-cardiolipina (ACA), uma vez ligado aos fosfolipídios da membrana celular endotelial, compete com a cascata de ativação da coagulação, diminuindo a área de contato para a ligação dos fatores da coagulação, dependentes de vitamina K, tendo, assim, um efeito anticoagulante paradoxal, evidenciado pelo aumento do Tempo de Coagulação (TC), Tempo de Tromboplastina Parcialmente Ativada(TTPa) e outros testes simples da coagulação. A ação pró-coagulante vem dos anticorpos com efeito de Inibidor Lúpico (IL), que se ligam aos fosfolipídios da membrana celular endotelial, inibindo, assim, a ativação da proteína G, o que leva a não formação de segundo mensageiro (AMPc) por parte desta, afetando indiretamente a síntese de prostaciclina, o mais potente e natural anti-agregante plaquetário conhecido. Desta forma, níveis reduzidos de prostaciclinas, secretadas pelas células endoteliais, permitirão a agregação plaquetária, havendo, assim, a formação de trombos até mesmo intraaórticos ou em locais de menor fluxo sangüíneo. Entretanto, para que tais anticorpos possam reagir com fosfolipídios das células endoteliais, é necessário que estas células estejam em estado de ativação ou rompidas,uma vez que os fosfolipídios estão localizados na face interna da membrana celular da célula endotelial. Os antifosfolipidíos também podem interferir com a atividade da proteína C. Esta é uma serina protease, dependente de vitamina K, que possui ação anticoagulante por degradar os fatores Va e VIIIa, na presença de fosfolipídios, utilizando como cofator a proteína S. Essa atividade anticoagulante só pode ser exercida quando a proteína C é ativada pela trombina, na presença de trombomodulina, que é um componente da célula endotelial. Por sua vez, a trombomodulina pode ser alvo da ação dos anticorpos antifosfolipídios, já que é inibida por anticorpos anticoagulantes de frações de IgG. Por outro lado, fosfolipídios como a cardiolipina podem intensificar diretamente a ativação da proteína C, através do complexo trombina-trombomodulina. A ativação reduzida da proteína C pode ainda afetar o sistema fibrinolítico, visto que esta proteína, em seu estado ativado, diminui a ação do inibidor do ativador do plasminogênio (IAP). Este é derivado de células endoteliais e funciona como importante modulador da ativação do plasminogênio. Assim, a proteína C pode, indiretamente, agir como promotora da fibrinólise. Nos casos de trombose no Lúpus, os níveis séricos do ativador do plasminogênio estão muito reduzidos.
Foi verificado, em grupos de pacientes com Inibidor Lúpico (IL), que a atividade da pré-calicreína também está diminuída, fato que se soma à redução da atividade da proteína C, explicando a inibição da fibrinólise.

Os anticorpos antifosfolipídios podem inibir a atividade da antitrombina III, cuja função consiste em inibir a trombina e o fator Xa, ocasionando maior risco de trombose. A descoberta de uma reatividade cruzada entre anticorpos antifosfolípides, ácidos nucléicos e glicosaminoglicanos (GAGs) proporcionou explicações adicionais sobre a patogenia da SAF. Os glicosaminoglicanos, uma família de substâncias de estrutura molecular semelhante à heparina, fazem parte do principal componente endotelial não trombogênico. A inibição do potencial antitrombótico das GAGs, pela ligação com anticorpos antifosfolípides, poderia explicar, em parte, as tromboses associadas com a presença desses anticorpos. Dessa forma, a inibição da ativação da antitrombina III, dependente da heparina, poderia ser um dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento das tromboses. Outro componente do endotélio vascular, as células endoteliais, também possuem uma participação importante no processo de trombose. Os anticorpos antifosfolípides aumentam a atividade procoagulante do endotélio, através do aumento da produção endotelial do Fator Ativador de Plaquetas (PAF) e da potencialização da ação da tromboplastina tecidual (Fator Tecidual) que aceleraria a via extrínseca da coagulação.

Possíveis mecanismos pelos quais AAFs podem ser produzidos:
1. Auto-imunidade.
2. AAFs representam uma resposta a antígenos da membrana interna (por exemplo, fosfoserina) que são expostos por células não eliminadas da circulação devido a sobrecarga ou defeito no sistema de limpeza.
3. AAFs podem também ser anticorpos de reação cruzada induzidos por antígenos exógenos de microorganismos infecciosos (por exemplo, virais ou bacterianos).

Relação dos anticorpos antifosfolipídios e as plaquetas
Quanto a relação dos anticorpos antifosfolipídios com as plaquetas, é importante ressaltar que as membranas obtidas a partir de superfícies ativadas são uma fonte muito importante de fosfolipídios carregados negativamente (p.ex. fosfatidilserina), proporcionando uma superfície catalítica para a interação dos fatores da coagulação. Nas plaquetas não ativadas, a fosfatidilserina está predominantemente localizada na superfície citoplasmática da membrana celular. Com a ativação plaquetária, esse fosfolipídio se torna expresso na parte externa da membrana celular. Os anticorpos antifosfolípidicos podem ativar as plaquetas e induzir a sua desgranulação por interagirem com proteínas situadas nas membranas plaquetárias. Estes anticorpos podem ser divididos em dois subgrupos (A e B), baseados na presença ou não da b2-glicoproteína I. Na ausência da b2-glicoproteína I, nenhum tipo de anticorpo anticardiolipina é capaz de inibir a atividade protrombinase das plaquetas (subgrupo A). Contudo, uma inibição dose, dependente da atividade protrombinase plaquetária, é observada após a adição da b2-glicoproteína I (subgrupo B). Sendo assim, a atividade anticoagulante dos anticorpos antifosfolípides do subgrupo A é mediada pela b2-GPI. Outro quadro da SAF, de etiologia desconhecida, é a trombocitopenia (quantidade anormalmente baixa de plaquetas). Tem sido sugerido que a interação direta do antifosfolipídio com a fosfatidilserina, na superfície das plaquetas ativadas, promove sua destruição e remoção pelo sistema retículoendotelial.

Efeitos dos anticorpos antifosfolipídios relacionados a gestação
A perda fetal é uma manifestação clínica importante da presença dos anticorpos de anticardiolipina, pois eles inibem a secreção da gonadotrofina coriônica, afetando o desenvolvimento embrionário. Além disso, o anticorpo antifosfolpídio interfere com um anticoagulante natural, a proteína placentária anticoagulante (PAP), que se liga com alta afinidade a fosfolipídios aniônicos. O anticorpo antifosfolipídio é um inibidor competitivo da PAP, sendo que altos títulos do anticorpo de anticardiolipina podem levar à trombose placentária e à perda fetal.