Doença de Graves

Conceito

Doença de graves é uma disfunção tireoidiana , provocada por uma desregulação do sistema imunológico. No caso, anticorpos estimulam a produção de hormônios tireoidianos, mimetizando a ação do TSH, ao se ligar aos receptores de membrana do TSH da glândula. Ou seja, induzem a ativação contínua de secreção de hormônios pela tireóide. A origem para esta condição ainda é incerta. Acredita-se em predisposição genética (79%) e fatores ambientais (21%) como sendo os principais desencadeadores.
É o transtorno auto-imune órgão-específico mais comum, afetando de 2 a 5% da população ocidental, sendo que a doença pode surgir em qualquer idade; à maioria dos acasos entre 20 e 40 anos, prevalência é igual em caucasianos e asiáticos e menor em negros.
A doença de Graves é causada por fatores genéticos e ambientais, sendo que a influencia desses fatores nao está muito elucidada, porém já se tem conhecimento de genes que se apresentam alterados nessa patologia. O fator genético corresponde a 80% do número de casos da doença, entretanto, nao é um fator totalmente definitivo, pois, em alguns casos, um gêmeo homozigoto apresenta a doença, enquanto seu irmão não; isso demonstra a importância do fator ambiental no desencadeamento da DG.

Tireoide na DG

Bem, a função da tireoide é controlada pela glândula hipófise,que produz o hormônio estimulador da tireoide (TSH), que induz a tiróide a produzir T3 e T4. Nas células foliculares da tireóide, o receptor de tirotrofina é uma proteína membro da superfamília dos receptores acoplados à proteína G. É encontrada principalmente na superfície das células epiteliais da tiroide. Então a estimulação do TSH na tireóide vai induzir a endocitose da tireoglobulina pelas células foliculares, a tireoglobulina irá sofrer a ação de enzimas lisossomais para formar os hormônios Tiroxina (T4) e Triiodotironina (T3), os quais são liberados na corrente sanguínea.

Alterações Histológicas da tireoide na DG

Exemplo: se um órgão é obrigado a trabalhar mais por estímulos de diversas ordens as células podem responder aumentando de volume (hipertrofia) ou aumentando em número. O que é folículo? Imagine uma bola de futebol de couro. Imagine que cada compartimento da bola separado pela costura seja uma célula. Imagine que cada célula desta produz o hormônio e que o coloca dentro da bola. A tireóide está constituída de milhares dessas estruturas que chamamos de folículos. Na hiperplasia folicular o número de células na bola aumenta. Os folículos então aumentam de volume.

A Doença de Graves (DG) possui manifestações clínicas comuns a qualquer outra forma de hipertireodismo, e possui sintomas específicos à DG.

Manifestações típicas da Doença de Graves:


Bócio difuso (vulgarmente conhecido como "papo", é um aumento da glândula tireoide, o qual pode envolver toda a glândula [bócio difuso])
Oftalmopatia (deslocamento do globo ocular para frente (chamado de proptose)
Dor ou pressão retrobulbar
Retração palpebral
Edema periorbitário, quemose ( Infiltração edematosa da conjuntiva ocular)
Exoftalmia (proptose)
Disfunção muscular extraocular
Queratite de exposição (inflamação da córnea)
Neuropatia óptica
Dermopatia localizada
Acropatia tiroidea ( complicação de doença de Graves, é uma dermopatia proliferativa. Manifesta-se como edema de tecido mole das mãos, cursando com dedo em aspecto de “vidro de relógio”, baqueteamento dos dedos e a presença de periostite)

Tratamento

Os tratamentos atualmente disponíveis para a Doença de Graves são principalmente os que se baseiam no uso de β-Bloqueadores, drogas anti-tireoidianas (DAT), cirurgia e iodo radioativo (¹³¹I). Entretanto, nenhuma desses modos de abordagem é considerado propriamente efetivo, uma vez que não agem sobre a etiologia da doença, que ainda permanece desconhecida.

INOVAÇÃO – TRATAMENTO COM ANTICORPOS MONOCLONAIS

Rituximab- É um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra a proteína de superfície CD20, encontrada primariamente em linfócitos B. Pode, dessa forma, destruir este tipo celular.
Os centros germinativos estão envolvidos na formação de células B memória específicas, plasmócitos e anticorpos anti-tireoidianos. Atingindo-se as células B intra-tiroideias pode-se interferir com a função dos centros germinativos e, assim, com a produção de anticorpos altamente específicos e possivelmente diminuir a estimulação de células T auxiliadoras (CD4) autorreativas e a consequente produção de citocininas pró-inflamatórias.

Tratamento do hipertireoidismo na Doença de Graves-Basedow

O uso dos β-bloqueadores é explicado pelo aumento do número de receptores β-adrenérgicos em vários tecidos em associação ao hipertireoidismo. Os β-bloqueadores são usados para melhorar a sintomatologia associada ao aumento do tónus simpático devido à hiperatividade adrenérgica, como a taquicardia, palpitações, tremor, ansiedade e a intolerância ao calor. O seu uso é recomendado quando os sintomas hiperadrenérgicos são moderados a severos, enquanto não se restabelece o eutiroidismo.
As drogas antitireoidianas (DAT) disponíveis pertencem à classe das tionamidas (propiltiouracil – PTU; metimazol – MMI), que têm sido utilizadas no tratamento da Doença de Graves há mais de 50 anos. Os candidatos ideais para tratamento com DAT seriam pacientes com doença leve e bócios pequenos, crianças e adolescentes, porque os dados disponíveis sobre efeitos tardios do radioiodo ainda são escassos na literatura. Seu mecanismo primário consiste na redução da síntese de T3 e T4 nas células foliculares. Embora seja uma questão ainda controversa, postula-se que as DAT também apresentem uma ação na autoimunidade, mediada através de efeito imunossupressor direto ou através de efeito primário na célula tireoidiana, com efeitos secundários no sistema imune. O propiltiouracill (PTU) apresenta um mecanismo de ação adicional que consiste na redução da conversão de T4 para T3, através da inibição da deiodinase tipo 1, presente nos tecidos periféricos e na tireóide.
A escolha das DAT depende da preferência e experiência do médico assistente. O uso do metimazol (MMI) apresenta como grande vantagem a dose única diária, os efeitos colaterais são dose-dependentes (raros com dose <20mg/dia) e hepatotoxicidade menos grave. Alguns autores sugerem que o PTU deve ser a droga de escolha na gravidez e na lactação, porque atravessa menos a barreira placentária e é encontrada em menor quantidade no leite materno que o MMI. Outros autores, no entanto, questionam as restrições ao uso do MMI, porque estudos não têm demonstrado efeitos indesejáveis para o feto, exceto, talvez, a aplasia cútis (formação incompleta da pele). O PTU deve ser a droga de escolha no tratamento do hipertireoidismo grave ou tempestade tireoidiana (também conhecida como crise tireotóxica, entidade clínica que representa a exacerbação grave de um estado hipertireoideano prévio), visto que em altas doses inibe a conversão de T4 para T3. Pacientes que utilizam doses mais elevadas apresentam resposta mais rápida ao tratamento. Na experiência dos autores, praticamente todos os pacientes evoluem para eutireoidismo (função normal da tireoide) dentro de 6 a 12 semanas após início do tratamento com metimazol (30mg/dia).
O tratamento com 131I produz uma tireoidite intensa secundária à radiação, seguida por progressiva fibrose intersticial e atrofia glandular, resultando em destruição da capacidade de síntese da glândula tireóide. Além disso, o tratamento com iodo radioativo pode induzir alterações de resposta imune aos antígenos tireoidianos, descritas como inicial e tardia. Inicialmente, ocorre morte das células tireoidianas e liberação de antígenos na circulação, associada com elevação das imunoglobulinas e na imunoreatividade celular contra o receptor do TSH. Posteriormente, pode ocorrer ablação de todo o tecido tireoidiano e a consequente ausência de antígenos tireoidianos levaria à redução da autoimunidade.
Estima-se que mais de 2 milhões de pacientes com a Doença de Graves já foram tratados com 131I, sem evidências de elevação da frequência de defeitos congênitos em crianças cujos pais realizaram esta forma de tratamento. A Comissão Internacional de Proteção Radiológica estima que o risco de dano genético associado com exposição ao tratamento com 131I é de aproximadamente 0,005%, considerado menor que o risco espontâneo de tais anormalidades. Quanto à preocupação com a possibilidade do tratamento induzir carcinogênese, não existem evidências de haver aumento de risco de leucemia, câncer da tireoide ou outras malignidades.
Um dos aspectos mais controversos do uso do iodo radioativo seria a possibilidade de desencadear o surgimento ou interferir na evolução da oftalmopatia pré-existente. Alguns estudos descreveram agravamento da doença ocular possivelmente secundário à liberação dos antígenos tireoidianos na circulação, favorecendo reação cruzada entre esses antígenos e fibroblastos da órbita, com infiltração da mesma pelas células T ativadas.
Embora o efeito do 131I na oftalmopatia ainda seja controverso, estudos recentes, bem conduzidos, sugerem que a piora da oftalmopatia relacionada ao tratamento é transitória e pode ser prevenida pelo uso concomitante de glicocorticoides.
As contraindicações ao tratamento com 131I incluem pacientes grávidas ou lactantes, níveis baixos da captação de 131I, presença de nódulo tireoidiano maligno ou suspeito de malignidade.

A Oftalmopatia de Graves (OG) é a alteração da órbita provocada por uma doença da glândula tireóide, na maioria das vezes o hipertireoidismo. A presença do hipertireoidismo é um importante fator para o surgimento da doença ocular, mas existem outros que também estão ligados ao desencadeamento dessas alterações, como o stress e o fumo. Aliás, este último é um fator responsável tanto para a piora do quadro ocular, como da falha na resposta ao tratamento clínico.

A Oftalmopatia de Graves caracteriza-se por um deslocamento do globo ocular para frente (chamado de proptose) de um ou dos dois olhos. Isso ocorre devido a um aumento dos músculos oculares, que se tornam mais espessos, mas pode também ser causado por um acúmulo anormal de gordura na porção orbitária atrás dos olhos. Como a órbita é uma caixa óssea que não se distende, esse aumento do músculo e/ou da gordura provoca o deslocamento do globo ocular para fora. Essa é a alteração mais frequente, em menor ou maior grau, e que pode ser acompanhada por retração ou um leve edema da pálpebra superior, desconforto atrás do olho na forma de dor ou peso, lacrimejamento e/ou sintomas de olho seco. Nos casos mais graves, além de todos esses acima, ainda pode surgir diplopia (“visão dupla”), úlcera de córnea e baixa de visão.
Patogênese
Em pré-adipócitos e em fibroblastos da órbita ocular ocorre também a expressão de receptores TSH (lembre-se que esse hormônio também agem no metabolismo de gorduras, por isso os adipócitos pro exemplo possuem receptores para esse hormônio).
Línfocitos T estimuladores reagem com receptores de TSH nessas células e desencadeiam uma resposta imune que leva a acumulação de linfócitos e macrófagos e a libertação de citocinas, à ativação de fibroblastos e consequente secreção de glicosaminoglicanos.
Essa oftamolpatia então caracteriza-se por inflamação e edema nos músculos extra-oculares e aumento do tecido adiposo da conjuntiva e da órbita. O edema surge da ação hidrofílica dos glicosaminoglicanos, a inflamação da infiltração dos músculos e do tecido conjuntivo por linfócitos e macrófagos. Nos estágios mais avançados da doença ocorre atrofia ou fibrose das células musculares. O aumento do volume retrobulbar é responsável pela maioria das manifestações clínicas. No caso como podemos perceber ela pode ser uma expressão da Doença de Graves no qual a ativação da via de complemento é mais pronunciada, devido a ação das citocinas.

A dermopatia infiltrativa tiroideia consiste na infiltração da pele, principalmente na zona da parte inferior da tíbia (mixedema pré-tibial), devido à acumulação de glicosaminoglicanos. É uma alteração bastante rara, ocorrendo em cerca de 2-3% de doentes com doença de Graves, não ocorre com frequência em pessoas que tratam a doença precocemente. Associa-se quase sempre ao exoftalmos e os títulos de TRAb são muito altos. Esta dermopatia infiltrativa pode evidenciar-se em outros locais como tornozelos, dedos dos pés e mãos, ombros e em zonas de pressão. O vitíligo, alteração auto-imune dos melanócitos, é encontrado em 7% dos doentes com doença de Graves e pode preceder em anos a tireotoxicose. A acropaquia tiroideia consiste no envolvimento dos ossos dos metacarpos com formação óssea subperióstica e edema. É um achado muito raro (<1%). Como já citado a dermopatia resulta da acumulação de glicosaminoglicanos na derme, especialmente o ácido hialurónico, segregado pelos fibroblastos o hidrofílico dos glicosaminoglicanos, juntamente com a compressão linfática e a fragmentação das fibras de colagénio dérmicas, resultam no aspecto característico destas lesões.
A infiltração linfocítica pode ser observada nas lesões mais precoces, mas as alterações patológicas características são o edema mucinoso e a fragmentação das fibras de colágeno.
Ainda não ficou evidente se é a reação do receptor de TSH com as células T e os anticorpos das células estimuladas pelos peptídeos derivados dos antígenos de TSH que causam essas situação até porque temos essa situação em pacientes sem histórico da deonça e em pacientes com tireoidite auto-imune crônica, mas pelos fibroblastos dérmicos no indivíduo saudável produzem o receptor de TSH, existe a possibilidade de os anti-TSH poderem estimular a produção de glicosaminoglicanos por estas células.

Causas genéticas:
A importância dos fatores genéticos tem sido demonstrado por modelos em animais, estudos entre gêmeos monozigóticos e heterozigóticos. Foi estimado por modelo biométrico que 79% dos pacientes que desenvolvem DG tem fatores genéticos determinantes para tal. Pesquisas foram realizadas visando principalmente os genes específicos da tireoide e os genes imunomoduladores. Os resultados apontam, até agora, para polimorfismo simples de um único nucleotídeos (PSNs).

Os genes imunomodulares comprovadamente envolvidos com a DG são: MHC ( são os genes responsáveis por codificar as proteínas de membrana que fazem o reconhecimento do que é próprio e não próprio, ou seja, ele codifica o complexo de histocompatibilidade humana, HLA), CDLA-4, a molécula CD40 associada ao linfócito B e a proteína tirosina fosfatase 22. Alguns outros genes acredita-se estarem associados mas não há ainda nada comprovado esses são: gene A relacionado ao MHC classe I (MICA), o gene da autoimunidade (AIRE-1), o gene fator necrose tumoral ( TNF).
A DG apresenta três regiões cromossômicas associadas a ela que são denominadas de GD1 ( cromossomo14q31), DG2 (cromossomo20q11.2) e DG3 (cromossomoXq21). Entre os alelos do MHC (cromossomo6p21) o HLA-DR3 apresenta forte relação com a DG, uma vez que paciente que sofrem dessa patologia apresentam uma incidência desse alelo maior que o a média da população já o HLA-DR5 não parece está associado a ela.
A DG também pode está associada a haplótipos ( blocos de DNA transmitidos em conjunto para os descendentes. O haplótipo é um trecho do genoma que, em um único cromossomo de cada par, não pode ter partes da mãe e do pai juntas, apenas de um deles.) tem sido DBR1*0304,DBR1*0301 e DQA1*0501 tem sido relatados mas a sequencia correta de aminoácidos que é mudada ainda não se sabe. Acredita-se que a relação da DG com o DBR1*0301 é associada a uma arginina na posição β74.

A molécula CTLA-4 é o principal regulador negativo da ativação dos linfócitos T. Desse modo, mutação no gene CTLA-4 poderiam resultar ativação exagerada dos linfócitos T e desenvolvimento da autoimunidade. O bloqueio da molécula confere uma ploriferação de linfócitos T e da produção de interleucinas-2. Além disso, polimorfismo no gene CTLA-4 no cromossomo, 2q33, está associado também ao GD. Polimorfirmos de alguns genes estão associados a DG mas se relacionam com a imunidade geral e não a órgão-especifica, assim a relação do gene CTLA-4 com DG permanece confusa.
A molécula CD40 é membro da família dos TNF ( fator de necrose tumoral – são um grupo de citocinas que provocam morte celular, essas moléculas atuam via receptores TNF e provocam apoptose) são expressos primeiramente nos linfócitos B e estão relacionados com a sua ativação e dai temos a ligação com a DG uma hiperexpressão desses genes o que aumentaria a ativação dos linfócitos B.
Dos genes específicos da tireoide o TSHR é o principal a ser testados e apesar de estudos feitos ainda é indefinido se ele está relacionado a DG.
Existem evidencias do fator genético na Doença de Graves, no entanto, ela não é marcada por mudança em apenas um gene sendo resultado da interação de múltiplos genes que caracterizam assim o fenótipo da DG.

Determinantes ambientais
A hipótese que fatores ambientais influenciam na DG é corroborada por pesquisas realizadas com gêmeos homozigóticos em que a taxa de DG é menor que 100%. Vários podem ser os fatores que influenciam no aparecimento do fenótipo tais como: sexo, idade, tabagismo, iodo entre outros.
O primeiro fator ambiental é ainda intrauterino. Pesquisas realizadas com gêmeos homozigóticos de menor peso ao nascimento e com mulheres também de baixo peso mostraram maior incidência de DG.
A DG apresenta uma forte incidência em mulheres sendo cinco vezes mais comum no sexo feminino que no masculino. Acredita-se que isso se deva a uma ação dos hormônios sexuais no sistema imune no qual os estrógenos teriam efeito exacerbador enquanto a testosterona efeito protetor. O uso de contraceptivos também está relacionado com DG.
A idade é um fator importante para a incidência de DG. Acredita-se que o aumento do tempo de exposição aos agentes ambientais facilitaria um problema na imunorregulação causando a DG.
O estresse é conhecido por influenciar em doenças autoimunes uma vez que gera mecanismo que diminuem a imunidade celular e aumentam a humoral.
O tabagismo influencia em um dos sintomas da DG que seria a oftalmia de Graves, uma vez que a nicotina induz um aumento na síntese de glicosaminoglicanos
Algumas drogas podem influenciar no aparecimento de DG. 1/3 dos pacientes com esclerose múltipla que são tradados com anticorpos monoclonal humanizado que exacerba a resposta humoral apresentaram DG. Além disso, drogas utilizadas no tratamento de hepatite C, IFN-α, IL-2 utilizada no tratamento de HIV, carcinoma renal metástico e no melanoma e fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos tem sido reportado como indutores de DG
Uma melhor condição higiênica pode ser um fator que influencia na DG. Acredita-se que um maior número de infecções “ensine” o sistema imune e as respostas imunológicas são melhor controladas.
O iodo é um dos fatores exógenos mais relacionados com o aparecimento de DG. A DG é mais frequente em regiões suficientes de iodo enquanto o hipertireoidismo não imune é mais comum em regiões de baixa quantidade de iodo na dieta. Ainda não se sabe como o iodo influencia no aparecimento da doença.