Imunologia TEMA I: TRANSPLANTES

De forma geral, a Imunidade inicia pelo reconhecimento do “estranho”. Esse estranho é expresso, em unidades fundamentais, na membrana das APCs (Células Apresentadoras de Antígenos). Exatamente, na membrana dessas células existem umas moléculas chamadas MHC (Complexo de Histocompatibilidade Principal) das classes I e II. Todas as células do corpo expressam MHC classe I; já os órgãos do sistema imune (mais refinado como, amígdalas, placa de Peyer no intestino, baço e linfonodos, expressam MHC classe II). Os MHCs, nas membranas das APCs, apresentam os antígenos processados para o sistema imune, como um todo. Esses antígenos despertam os linfócitos T (timo), a reconhecê-los, processá-los – após ligação do TCR (receptor de linfócito T) ao MHC. Num processo complexo, os linfócitos T orientam a complementariedade dos anticorpos (IgM, IgG, IgA, IgE e IgD) à ligação específica ao referido antígeno, gerando uma memória (CD45RO – “eu agora te reconheço”).
O transplante pode ser de células, tecidos ou órgãos. É uma relação direta entre o doador e o receptor. Se o transplante é levado à localização anatômica normal, o procedimento é chamado de transplantação ortotópica; se é levado a sítio diferente, o procedimento é chamado de transplantação heterotópica. A reação inflamatória contra o transplante é chamado rejeição. A rejeição é uma forma de imunidade específica. A first set rejection é devido a uma resposta imune primária e second set rejection é devido a resposta imune secundária (ou seja, esta última é mediada por linfócitos sensibilizados e evidencia que a rejeição é uma forma de imunidade adquirida). Observação: Imunidade inata é a que recebemos do zigoto (IgG – lembrando que IgM não atravessa a barreira placentária por elevada massa molecular). IgM fazemos, nós, na evolução infância/adultez, no enfrentamento dos antígenos pós-natal. O transplante realizado de um indivíduo para o mesmo indivíduo (exemplo: enxerto das nádegas para perda de tecido, importante, na perna de um doente) é chamado autólogo; o transplante entre dois indivíduos idênticos geneticamente é chamado singeneico; transplante entre dois indivíduos diferente geneticamente, mas da mesma espécie, é chamado de alogeneico; e os transplantes de espécies diferentes são chamados de xenogeneico. O conhecimento profundo da Imunologia do transplante é fundamental, pois a resposta de rejeição ainda é uma grande barreira em transplantes como, de rim, coração, pulmão e fígado, exigindo da medicina uso permanente de imunossupressores que leva, irremediavelmente, a uma imunodeficiência progressiva ao receptor do transplante. Os principais transplantes usados, alogeneico (com aloantígenos), levam a resposta imune mediada por célula (linfócitos T) e humoral (por anticorpos = imunoglobulinas = gamaglobulinas). Em geral, as imunidades mediadas por células são as mais importantes na rejeição, porém os anticorpos também contribuem. É importante entender que antígeno (Ag) não é apenas uma bactéria, um vírus, um fungo, um protozoário, etc. – o transplante do receptor para o doador é uma carga de Ags.
E devemos nos perguntar:
1. Porque os Ags, do transplante, estimulam aloreatividade?;
2. Quais os tipos de linfócitos respondem ao transplante?;
3. Porque os indivíduos reagem fortemente contra tecidos, da mesma espécie?
O que ocorre, em todos os grupos de pesquisa e clinicamente (E toda clínica é soberana), é que produtos gênicos polimórficos, expressos co-dominantemente no tecido transplantado, são reconhecidos pelo sistema imune como não próprio (estranho). O Imunologista George Snell ET AL identificaram 40 genes polimórficos que servem como alvo na rejeição em camundongos. Existe uma thymic education, que promove tolerância às “auto-moléculas” expressas no MHC; e moléculas que estimulam a rejeição. O determinante tridimensional reconhecido pelo TCR (receptor de célula T) inclui, por exemplo, resíduos de AAs (aminoácidos) presentes na alfa-hélice da molécula MHC. Existe uma quantidade inumerável de TCRs (múltiplos clones de célula T) que reagem contra MHC estranho, ou seja, parece, ou certamente, que somos “diferentes uns dos outros” nesta Terra, com privação de permuta de tecidos. O “auto”, o “próprio” não é eliminado na seleção negativa no timo, sem esquecer que o timo involui com a idade. No transplante, a alta densidade desses determinantes, do doador, aumenta o número de células T que podem responder contra. A maioria dos Ags expresso em MHCs são peptídeos. Sobre a base celular do reconhecimento alogeneico, a vigorosa reação de rejeição resulta do reconhecimento do tecido transplantado, tanto por células CD4+ como células CD8+. A mixed leukocyte reaction (MLR) tem sido um modelo útil para entender a base celular do reconhecimento de aloAgs por diferentes subpopulações de linfócito T (=célula T). MLR é um modelo in vitro para detectar o reconhecimento da célula T frente ao produto gênico MHC estranho e útil para prever a rejeição, ao transplante, mediado por célula. A MLR exige a cultura com leucócitos mononucleares (APCs com MHCs), como: células T, células B, natural killer (NK), fagócitos mononucleares e células dendríticas. Em humanos, essas células são isoladas do sangue periférico. Se há diferenças nos alelos dos genes MHCs, entre dois indivíduos, uma grande proporção de células mononucleares proliferará num período de 4 a 7 dias. Esta resposta proliferativa é medida pela incorporação de H3-timidina no DNA durante a replicação. Essa proliferação pode ser inibida por irradiação gama, ou por tratamento com mitomicina C e drogas antimitóticas, antes da cultura. CTLs (CD8+) reconhece MHC classe I, CD4+ reconhece MHC classe II (HLA DR, DP e DQ). Os maiores estimuladores de célula T CD4+ são células dendríticas, linfócitos B, fagócitos mononucleares e células endoteliais vasculares. Algumas células T CD8+ produzem IL-2 (=citocina=interleucina), interferon-gama, TNF-alfa e linfotoxina (LT) – as quais são muito similares ao perfil de citocinas de muitas células T CD4+. Na verdade, CTLs são altamente dependentes de CD4+, para estimular uma forte rejeição contra os transplantes. As células T CD4+ estimulam, então, o crescimento e diferenciação de CD8+. Portanto, a eliminação de leucócitos reduz a incidência e severidade da rejeição, por redução da ativação de células T – é o que ocorre na retirada dos leucócitos na transfusão de sangue. As células endoteliais têm uma grande função co-estimulatória – ativam linfócitos T e são suficientes para iniciar rejeição, mesmo na ausência dos leucócitos. As células T do receptor, portanto, pode ativar macrófagos e iniciar injúria às células do doador – numa resposta de hipersensibilidade do tipo tardia. CTLs (citotóxicas) lisa as células endoteliais e parenquimatosas do transplante. Baseado no padrão histopatológico do transplante renal, a rejeição pode ser hiperaguda, aguda ou crônica. A rejeição hiperaguda é caracterizada por oclusão trombótica rápida da vasculatura dentro de minutos. A rejeição hiperaguda é mediada por Acs (=anticorpos) que se liga ao endotélio (epitélio plano simples dos vasos) e ativa complemento (com destruição do complexo Ag-Ac). As plaquetas promovem coagulação e o resultado é um dano isquêmico irreversível. Um insucesso cirúrgico, lamentavelmente. Na rejeição hiperguda, a IgM do receptor reage, principalmente, contra carboidratos do transplante doador. Os Acs também se dirigem contra os Ags do grupo sanguíneo ABO expresso nas células sanguíneas vermelhas, além é claro, dos subtipos sanguíneos. A rejeição aguda é caracterizada por necrose de vasos sanguíneos do transplante. O padrão histológico é uma vasculite. Esta rejeição é mediada por IgG e envolve ativação do complemento. As CTLs é o mais importante mecanismo da rejeição celular aguda. A rejeição crônica é caracterizada por fibrose com perda estrutural do órgão transplantado. Há uma grande proliferação da túnica média dos vasos, com arteriosclerose e injúria tissular. A arteriosclerose aumenta em pacientes com citomegalovirus sugerindo que Ags virais podem contribuir a reações imunes.
Qual prevenção e tratamento da rejeição?
O sistema imune pode ser suprimido, antes e após transplante, com imunossupressores. As células T podem ser inibidas ou lisadas por vários tratamentos imunossupressivos. Isto inclui: corticosteroides; toxinas metabólicas (como azatioprina ou ciclofosfamida); irradiação de órgãos linfoides; ciclosporina A; Acs contra células T, etc. Fundamental informar que os corticoides lisam (=destroem) timócitos imaturos e não maturos. Os timócitos são células T do timo. A histologia do timo é constituída de lóbulos tímicos, onde cada lóbulo tem uma região medular com linfoblastos T e corpúsculo de Hassal (com células mesenquimais) e uma região cortical com linfócitos T maduros. E os corticoides também inibem a síntese de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-alfa. A falta dessas citocinas limita o desenvolvimento de reações inflamatórias. As toxinas metabólicas, como azatioprina e ciclofosfamida, inibem o crescimento dos linfócitos (e outros leucócitos), lisando preferencialmente células T. Irradiação pode, de forma similar, ser usada como imunossupressor. O mais importante imunossupressor usado na prática clínica é a ciclosporina A. A ciclosporina A é um peptídeo cíclico que inibe a transcrição de certos genes da célula T, notadamente o gene IL-2. Ciclosporina A se liga com alta afinidade a uma proteína celular chamada ciclofilina. Este complexo inibe a atividade enzimática da calcineurina fosfatase ativada por calmodulina/cálcio. Lembrando, que IL-2 inibe o crescimento e diferenciação de células T. A rapamicina também inibe IL-2 e inibe síntese de Acs. Acs (=anticorpos) se liga à superfície de células T e são agentes, também, importantes no tratamento de episódios de rejeição do transplante. O problema do uso, desses Acs, é o seguinte. As células T são introduzidas em camundongos para gerar Acs anti-superfície de célula T. Esses Acs, agora, utilizados em humanos são Acs de outra espécie. O organismo humano pode, e ocorre com frequência, reconhecer estas proteínas como Ags (=antígenos) – e produzir segundos Acs contra os primeiros Acs (suspeitos Ags). Existem também Acs, para esta função, anti-CD3 (anti-complemento); anti-VCAM (molécula de adesão vascular celular); e anti-ICAM (molécula de adesão intercelular). Há ainda uma estratégia original baseada na observação que receberam transfusões múltiplas de sangue, antes do transplante, aceitaram melhor o transplante que pacientes que não receberam transfusões prévias. O mecanismo de tolerância não é completamente entendido na Imunologia. Os transplantes de rim existem desde 1950, a seleção de doador/receptor é baseada no grupo ABO; ausência de Acs pré-formados contra células do doador no sangue do receptor (reação cruzada); e tipagem HLA (Histocompatibility Leucocyte Antigen). O mais comum são os alelos HLA-A e HLA-B. O HLA-C é um alvo menos importante no reconhecimento de célula T. E, também, HLA-DR e DQ. DP não é comumente usado. Infecção por citomegalovirus e herpes simples – é comum em pacientes imunossuprimidos. O citomegalovirus contribui para arteriosclerose do material transplantado e rejeição crônica. Até, também, nos pacientes transplantados, por uso de imunossupressores, a tendência a desenvolver tumores, como linfomas de célula B, carcinoma escamoso de pele e sarcoma de Kaposi. No transplante de MO (=medula óssea) a principal limitação é a GVHD (Graft-versus-Host Disease) que envolve necrose celular epitelial em três órgãos principais: fígado, pele, e trato gastrintestinal. O comprometimento do fígado é em ductos biliares e não em hepatócitos (felizmente) – com rash de pele, icterícia e diarreia. Esta fase é chamada de GVHD aguda. A GVHD crônica é caracterizada por fibrose e atrofia, de vários órgãos, sem evidência de necrose. A GVHD é iniciada pelas células T, e as células NK (natural killer, originada de células linfoides – como os linfócitos B e T) são células efetoras na GVHD aguda. As NK são ativadas por IL-2. TNF e IL-1 parece, também, serem mediadores da GVHD aguda. Agentes que suprimem essas citocinas (ILs) tem ação efetiva no tratamento da GVHD.
Há riscos evidentes do transplante, de doadores vivos ou de doadores potenciais imediatamente após a morte. O paciente pós-transplante fica sujeito ao uso de imunossupressores e do risco de gerar imunodeficiência ampla – com infecções graves e tumores – além do insucesso pela rejeição.
Pergunta-se, após este texto de introdução do Tema I: Vale ou não prorrogar a vida de uma pessoa, por cinco anos, por exemplo, mesmo sabendo dos enormes riscos enfrentados?
Quais artigos "atualizados" sinalizam sobrevida real nos diferentes transplantes?

Primeiramente, professora, texto interessantíssimo!!! Muito bem elaborado e com muitas informações relevantes! Eu, particularmente, gosto muito da imunologia, já li alguns capítulos do Imunologia Básica do Abbas e me interesso muito por esse assunto. Inclusive, foi uma grande revisão esse texto, me fazendo lembrar do MHC e das citocinas. Pesquisei alguns artigos sobre transplantes, os mais interessantes que achei foram os de transplante de coração devido à sobrevida dos pacientes. Nesse artigo mostram-se os resultados de uma pesquisa feita com transplantados a mais de 20 anos e as características deles, como comorbidades. Também achei outro artigo bem interessante sobre a incidência de diabetes, hipertensão e obesidade em transplantados de fígado com em média 4 anos de transplante, e na pesquisa eles relacionam o aparecimento dessas doenças com a imunossupressão dos pacientes. São artigos relativamente atualizados, ambos são de 2013.

Transplante de coração:
http://pdf.revespcardiol.org/ficheros/eop/S1885-5857(13)00201-6.pdf

Transplante de fígado:
http://scielo.isciii.es/pdf/nh/v28n3/13original09.pdf

Irei lê-los, Synara Nunes.

Synara Nunes escreveu:

Primeiramente, professora, texto interessantíssimo!!! Muito bem elaborado e com muitas informações relevantes! Eu, particularmente, gosto muito da imunologia, já li alguns capítulos do Imunologia Básica do Abbas e me interesso muito por esse assunto. Inclusive, foi uma grande revisão esse texto, me fazendo lembrar do MHC e das citocinas. Pesquisei alguns artigos sobre transplantes, os mais interessantes que achei foram os de transplante de coração devido à sobrevida dos pacientes. Nesse artigo mostram-se os resultados de uma pesquisa feita com transplantados a mais de 20 anos e as características deles, como comorbidades. Também achei outro artigo bem interessante sobre a incidência de diabetes, hipertensão e obesidade em transplantados de fígado com em média 4 anos de transplante, e na pesquisa eles relacionam o aparecimento dessas doenças com a imunossupressão dos pacientes. São artigos relativamente atualizados, ambos são de 2013.

Transplante de coração:
http://pdf.revespcardiol.org/ficheros/eop/S1885-5857(13)00201-6.pdf

Transplante de fígado:
http://scielo.isciii.es/pdf/nh/v28n3/13original09.pdf

Professora, muito interessante o tema abordado. Achei muito boa a parte que fala sobre os tipos de rejeição e suas respostas fisiológicas. Pesquisei um pouco e vi que nos últimos anos houve uma melhora absurda nas drogas imunossupressoras, principalmente em casos de transplante de rim. Atualmente, os remédios são muito mais específicos contra a rejeição e podem ser dosados no sangue de tal forma que, com a menor quantidade possível, se consegue suprimir a resposta de agressão contra o órgão transplantado e manter a defesa contra vírus, bactérias ou tumores. E não para nisso: a cada ano, surgem drogas novas para combater a rejeição e que agem menos sobre as células que defendem o organismo contra agentes infecciosos. Além disso, nossa capacidade de monitorar a dosagem dessas drogas no sangue era muito limitada. Hoje, conseguimos acertar as doses de tal forma que a pessoa recebe exatamente a quantidade necessária. Por isso, o risco de rejeitar o órgão logo depois do transplante não existe mais. É raríssimo alguém perder o rim por rejeição aguda. A perda pode ocorrer a longo prazo, dez, quinze, vinte anos depois do transplante, por um processo de rejeição crônica, caracterizado pela agressão contínua e vagarosa do organismo que obriga a fazer novo transplante. Esse processo, infelizmente, a ciência ainda não conseguiu interromper. A última estatística indica que a sobrevida média de um rim está em torno de quinze anos, muito aquém dos cinco anos que eram estatística frequente em pesquisas antigas. Sabe-se é que a sobrevida vem aumentando. O cálculo mais recente foi feito com pacientes transplantados na última década. Provavelmente, com a evolução da drogas atuais, a sobrevida já esteja maior.
Além disso, professora, também achei um artigo muito bom sobre a Síndrome metabólica pós-transplante hepático (SMPTH), tema muito recorrente nesses transplantados. Trata-se de um artigo relativamente recente, 2014, e espero que a senhora goste. O link:http://www.ufcspa.edu.br/ufcspa/ensino/posGraduacao/hepatologia/tesesedissertacoes2013-2014/teselilian.pdf

Iremos ler, Ricardo Andrade.
Obrigada pela contribuição.

Ricardo.andrade escreveu:

Professora, muito interessante o tema abordado. Achei muito boa a parte que fala sobre os tipos de rejeição e suas respostas fisiológicas. Pesquisei um pouco e vi que nos últimos anos houve uma melhora absurda nas drogas imunossupressoras, principalmente em casos de transplante de rim. Atualmente, os remédios são muito mais específicos contra a rejeição e podem ser dosados no sangue de tal forma que, com a menor quantidade possível, se consegue suprimir a resposta de agressão contra o órgão transplantado e manter a defesa contra vírus, bactérias ou tumores. E não para nisso: a cada ano, surgem drogas novas para combater a rejeição e que agem menos sobre as células que defendem o organismo contra agentes infecciosos. Além disso, nossa capacidade de monitorar a dosagem dessas drogas no sangue era muito limitada. Hoje, conseguimos acertar as doses de tal forma que a pessoa recebe exatamente a quantidade necessária. Por isso, o risco de rejeitar o órgão logo depois do transplante não existe mais. É raríssimo alguém perder o rim por rejeição aguda. A perda pode ocorrer a longo prazo, dez, quinze, vinte anos depois do transplante, por um processo de rejeição crônica, caracterizado pela agressão contínua e vagarosa do organismo que obriga a fazer novo transplante. Esse processo, infelizmente, a ciência ainda não conseguiu interromper. A última estatística indica que a sobrevida média de um rim está em torno de quinze anos, muito aquém dos cinco anos que eram estatística frequente em pesquisas antigas. Sabe-se é que a sobrevida vem aumentando. O cálculo mais recente foi feito com pacientes transplantados na última década. Provavelmente, com a evolução da drogas atuais, a sobrevida já esteja maior.
Além disso, professora, também achei um artigo muito bom sobre a Síndrome metabólica pós-transplante hepático (SMPTH), tema muito recorrente nesses transplantados. Trata-se de um artigo relativamente recente, 2014, e espero que a senhora goste. O link:http://www.ufcspa.edu.br/ufcspa/ensino/posGraduacao/hepatologia/tesesedissertacoes2013-2014/teselilian.pdf

Olá, professora, recentemente adquiri um novo interesse pelo tema da imunologia, particularmente no que diz respeito ao procedimento de transplante de células-tronco hematopoéticas. Esse interesse particular veio a se manifestar, pois ,na disciplina Construção do Conhecimento, participo de um grupo onde estudamos distúrbios hereditários da hemoglobina, particularmente Anemia falciforme. A Anemia facilforme é uma condição que pode ser particularmente cruel, principalmente por lidarmos principalmente com crianças, além da mesma ser a doença hereditária monogênica mais comum no Brasil. Atualmente acredita-se que o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) seja a única modalidade terapêutica capaz de curar pacientes com hemoglobinopatias, como a Anemia falciforme. Esta técnica, porém, ainda é pouco realizado com portadores dessa condição no Brasil, devido principalmente à dificuldade em encontrar um doador. Este procedimento ainda apresenta um tipo particular de rejeição, denominada doença do enxerto contra hospedeiro, onde os linfócitos T do doador atacam os tecidos do receptor. Deixarei aqui alguns artigos que tratam sobre o tema. Espero que se interessem ^^.

Consenso Brasileiro em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas:
Comitê de Hemoglobinopatias : http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v32s1/aop20010.pdf

Transplante de medula óssea
e transplante de sangue de cordão umbilical em pediatria : http://www.scielo.br/pdf/jped/v77n5/v77n5a04.pdf

Papel das citocinas na imunopatogênese da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro: http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v30n2/a13v30n2.pdf

Luiz Felipe Sales Maia
Recentemente, recebi de um colega de Los Angeles um livro sobre transplante
de células-tronco hematopoiéticas. Irei ler seus links e se tiver interesse posso ceder este
livro para sua consulta. Mesmo porque no momento estou com tempo muito restrito.
Fique à vontade.

Luiz Felipe Sales Maia escreveu:

Olá, professora, recentemente adquiri um novo interesse pelo tema da imunologia, particularmente no que diz respeito ao procedimento de transplante de células-tronco hematopoéticas. Esse interesse particular veio a se manifestar, pois ,na disciplina Construção do Conhecimento, participo de um grupo onde estudamos distúrbios hereditários da hemoglobina, particularmente Anemia falciforme. A Anemia facilforme é uma condição que pode ser particularmente cruel, principalmente por lidarmos principalmente com crianças, além da mesma ser a doença hereditária monogênica mais comum no Brasil. Atualmente acredita-se que o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) seja a única modalidade terapêutica capaz de curar pacientes com hemoglobinopatias, como a Anemia falciforme. Esta técnica, porém, ainda é pouco realizado com portadores dessa condição no Brasil, devido principalmente à dificuldade em encontrar um doador. Este procedimento ainda apresenta um tipo particular de rejeição, denominada doença do enxerto contra hospedeiro, onde os linfócitos T do doador atacam os tecidos do receptor. Deixarei aqui alguns artigos que tratam sobre o tema. Espero que se interessem ^^.

Consenso Brasileiro em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas:
Comitê de Hemoglobinopatias : http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v32s1/aop20010.pdf

Transplante de medula óssea
e transplante de sangue de cordão umbilical em pediatria : http://www.scielo.br/pdf/jped/v77n5/v77n5a04.pdf

Papel das citocinas na imunopatogênese da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro: http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v30n2/a13v30n2.pdf