Inibidores da bomba de prótons

Droga Dose (cada dose) Intervalo Dose Máx./dia
Omeprazol 20 a 40mg 24h; 160mg
Lansoprazol 30mg 24h; 180mg
Pantoprazol 40mg 24h; 240mg
Rabeprazol 20mg 24h; 100mg

Estava estudando a doença do refluxo gastroesofágico e tais inibidores são referidos como os fármacos de primeira escolha no tratamento da patologia, que visa fundamentalmente aliviar sintomas, cicatrizar lesões e prevenir recidivas e complicações. Isso acontece devido à supressão da enxima H+/K+ ATPase da célula parietal gástrica, fazendo com que haja redução em até 95% da produção diária de ácido gástrico. Além disso, todos fármacos da classe são similares entre si, havendo alguns com certas peculiaridades, como a capacidade do omeprazol de aumentar o efeito dos anticoagulantes cumarínicos.
O que não entendi muito bem foi a questão do uso prolongado desses fármacos, pois vi que as preocupações principais seriam a acloridria/hipocloridria prolongada e a hipovitaminose B12, mas que estudos recentes não revelavam tantos danos assim. Isso está correto, professora?

Eduardo Moraes

Acredito que a acloridria/hipocloridria esteja associada à tentativa da célula de manter a osmolaridade, já que um importante elemento regulador está ausente.

O que achei interessante levar em conta, ao considerar os efeitos controversos do medicamento, que propõe a diminuição da secreção gástrica é a posterior hiperplasia induzida pela gastrina. Esse mecanismo ocorre em decorrência do aumento do pH gástrico, que estimula a produção de histamina por células enterocromafins-like (receptor CCK-2). Nota-se, pois, um rebound effect, que culmina na maior produção de ácido depois de utilizar o fármaco continuamente. É relevante considerar que os efeitos, nesse contexto, não foram puramente fisiológicos, mas morfológicos também -houve a hiperplasia celular.

Um aspecto, no entanto, não ficou bem claro. O rebound effect seria ocasionado por uma up-regulation dos receptores CCK-2? Ou existe a regência de outros mecanismos?

Também estou estudando sobre o assunto e percebi que, em alguns casos, não há cura para a causa do problema em si, como disfunções no esfíncter esofágico inferior. O paciente teria, então, que fazer uso dos PPI's para o resto da vida?

Charles, acredito que esse seja o maior desafio da gastroenterologia atual.

Bom, pode-se tentar a intervenção cirurgica, por meio da fundoplicatura, que consiste em construir uma válvula ao redor do esfincter esofágico inferior "embrulhando"-o com o fundo gastrico, os resultados mostravam uma diminuição na utilização de inibidores da bomba de prótons, mas que não era total.

Uma questao interessante foi a relação do uso indevido e prolongado dos inibidores de prótons com a anemia megaloblástica. Sem o PH estomacal ideal, a vitamina B12 não será absorvida na porção do ílio. Queria saber se isso é um pensamento teórico ou existe casos de pacientes relacionados a isso...

Estudando os casos em que o uso de inibidores da bomba de protons é eficaz, notei que esses inibidores podem auxiliar tanto na terapia de erradiação do
Helicobacter pylori quanto na atenuação da doença do refluxo gastresofágico (patologias ja discutidas no CV).
Com relação ao tratamento de úlceras gástricas causadas pelo H. pylori, a erradicação desse microrganismo é realizada por diferentes esquemas de antibióticos
em associação, já que a monoterapia antimicrobiana induz altos níveis de resistência bacteriana. A acidez gástrica diminui a eficácia de alguns dos antimicrobianos
usados, por isso se empregam inibidores da bomba de prótons como adjuvantes em todos os esquemas de antibioticoterapia, o que determina definido benefício na
redução de recorrência de úlceras pépticas.
Já com relação à DRGE, inibidores de prótons têm benefício comprovado também.
No ensaio clinico considerado, utilizou-se omeprazol em pacientes que se queixavam de regurgitação e pirose, e em 75% dos casos, o uso do fármaco aliviou os sintomas.

Gostaria de deixar um breve resumo do perfil farmacocinético dos inibidores de bombas de prótons. Num artigo publicado numa revista de saúde vinculada à Universidade Federal de Santa Maria, é veiculado que: "Todos os inibidores da bomba de prótons são “pró­fármacos” que necessitam ativação em ambiente ácido. Os fármacos dessa classe entram na célula parietal a partir do sangue e acumulam-se nos canalículos secretores ácidos da célula parietal, onde são ativados por um processo catalisado por prótons, que resulta na formação de uma sulfenamida tiofílica ou ácido sulfênico. Essa forma ativada reage por meio de ligação covalente com o grupo sulfidril de cisteínas do domínio extracelular da H+,K+­ATPase, as quais são essenciais para a inibição da produção ácida.
O resultado é a inibição irreversível da secreção ácida da bomba de prótons. Por causa da ligação covalente, os efeitos inibitórios dos IBPs duram muito mais tempo do que sua meia ­vida plasmática. A meia­vida plasmática dos IBPs varia em torno de 1 a 2 horas, e o efeito sobre a secreção ácida pode durar até 24 horas, até que ocorra a síntese de nova enzima. Todo o potencial inibidor do ácido pode levar até 3 a 4 dias. Por exemplo, a restauração da biossíntese da enzima H+,K+­ATPase ocorre cerca de 96 horas após a dose oral de pantoprazol.
De acordo com o mecanismo de ação, os anéis piridina e benzimidazol, bem como a cadeia –CH2­SO­ são essenciais para a atividade dos IBPs. Os substituintes em ambos os anéis são importantes para determinar a velocidade de conversão à forma ativa e diminuir a toxicidade.
São rapidamente absorvidos, altamente ligados às proteínas e geralmente bem tolerados, mas de modo semelhante a alguns bloqueadores H2, interagem com algumas enzimas microssomais do citocromo P450, podendo reduzir o catabolismo alguns fármacos, como varfarina e fenitoína.
Uma vez que causam inibição profunda e duradoura da secreção ácida gástrica, teoricamente é possível que possam interferir na absorção de fármacos em que o pH gástrico seja um fator importante para a biodisponibilidade (p. ex.: cetoconazol, ésteres da ampicilina, sais de ferro, digoxina).
Apesar de pertencerem à mesma classe terapêutica, existem algumas diferenças em seus perfis farmacológicos. Ao contrário do omeprazol e do lansoprazol, o pantoprazol tem um perfil farmacocinético linear (e, portanto mais previsível), biodisponibilidade menos variável e um rápido início de ação.
Por ser uma base mais forte, o rabeprazol converte­se mais rapidamente à forma sulfenamida, resultando em uma rápida inibição da enzima. Isto se deve ao valor de pKa do nitrogênio do seu anel piridínico (pKa= 5), enquanto que o dos demais apresentam valor em torno de 4.
Outra diferença é em relação à atividade anti­Helicobacter pylori, onde o rabeprazol mostrou ser 10 vezes mais potente que omeprazol e lansoprazol na inibição da enzima urease bacteriana. Este efeito provavelmente é devido à formação de pontes dissulfeto no sítio ativo da enzima. Além disso, rabeprazol e seu metabólito tioéter possuem marcada atividade inibitória sobre a motilidade de H. pylori, a qual é importante para colonização da mucosa gástrica.
Seguindo nas diferenças farmacocinéticas dos IBPs, tem­se o esomeprazol (isômero S do omeprazol), considerado o primeiro inibidor de bomba de prótons desenvolvido como um único isômero para o tratamento de doenças ácido­relacionadas.
A justificativa para o desenvolvimento de isômeros únicos dos IBPs decorre do fato de que a quiralidade de fármacos pode ter um significado clínico considerável, uma vez que as enzimas e receptores geralmente têm uma preferência estereoquímica de um isômero óptico. Isso pode resultar em diferenças importantes no perfil farmacocinético e farmacodinâmico dos isômeros ópticos, e, portanto, na sua eficácia clínica. O esomeprazol possui uma depuração mais lenta comparado com a forma racêmica e, portanto, o esperado é que se atinja um maior nível sanguíneo e melhor efeito inibitório da bomba de prótons. Em dois estudos que compararam os efeitos do pH intragástrico do esomeprazol com omeprazol, foram encontradas pequenas diferenças, mas estatisticamente significativas entre os dois.
O dexlansoprazol foi aprovado em 2009 pelo FDA e ainda não é comercializado no Brasil, sendo o primeiro inibidor da bomba de prótons com uma formulação de liberação lenta que contém dois tipos de grânulos com revestimento entérico, resultando em picos de concentração em 1 a 2 horas após a administração e novamente em 4 a 5 horas.
Estudos farmacocinéticos mostraram que o tenatoprazol exibe um longo tempo de meia­ vida (9 horas para a administração repetida de 40 mg, isto é, de 5 a 7 vezes maior que os outros IBPs disponíveis atualmente) e investigações farmacodinâmicas têm mostrado um aumento do pH intragástrico com tenatoprazol (pH 4,6) significativamente mais elevado do que o observado com o mesmo regime de esomeprazol (pH 4,2). Evidenciou­se também que o efeito inibitório da supressão ácida com tenatoprazol é mais duradouro, o que foi atribuído à estrutura química diferente de tenatoprazol e/ou às características resultantes da interação com o sítio da cisteína ou sítios da H+,K+­ATPase.
Apesar de diferenças e/ou vantagens farmacocinéticas, todos os IBPs inibem fortemente a secreção de ácido gástrico, não demonstrando diferenças terapêuticas significativas entre si.

Existe sim os inconvenientes do uso do omeprazol, por exemplo, ECMoraes.
Além da carências de vários nutrientes, além de B12, por não processamento devido dos MONOS,
esses pacientes que fazem uso prolongado têm uma tendência, também, de constipação, flatulência e,
portanto, maior distensão abdominal.

ecmoraes escreveu:

Estava estudando a doença do refluxo gastroesofágico e tais inibidores são referidos como os fármacos de primeira escolha no tratamento da patologia, que visa fundamentalmente aliviar sintomas, cicatrizar lesões e prevenir recidivas e complicações. Isso acontece devido à supressão da enxima H+/K+ ATPase da célula parietal gástrica, fazendo com que haja redução em até 95% da produção diária de ácido gástrico. Além disso, todos fármacos da classe são similares entre si, havendo alguns com certas peculiaridades, como a capacidade do omeprazol de aumentar o efeito dos anticoagulantes cumarínicos.
O que não entendi muito bem foi a questão do uso prolongado desses fármacos, pois vi que as preocupações principais seriam a acloridria/hipocloridria prolongada e a hipovitaminose B12, mas que estudos recentes não revelavam tantos danos assim. Isso está correto, professora?

Eduardo Moraes

Caio Farias
Gostei muito de sua abordagem bioquímica.
E não esqueci da importância do debate, que li, dos DOUTORES, com você: Sara, Charles e Vinicius.
Muito bom.

Caio Farias escreveu:

Gostaria de deixar um breve resumo do perfil farmacocinético dos inibidores de bombas de prótons. Num artigo publicado numa revista de saúde vinculada à Universidade Federal de Santa Maria, é veiculado que: "Todos os inibidores da bomba de prótons são “pró­fármacos” que necessitam ativação em ambiente ácido. Os fármacos dessa classe entram na célula parietal a partir do sangue e acumulam-se nos canalículos secretores ácidos da célula parietal, onde são ativados por um processo catalisado por prótons, que resulta na formação de uma sulfenamida tiofílica ou ácido sulfênico. Essa forma ativada reage por meio de ligação covalente com o grupo sulfidril de cisteínas do domínio extracelular da H+,K+­ATPase, as quais são essenciais para a inibição da produção ácida.
O resultado é a inibição irreversível da secreção ácida da bomba de prótons. Por causa da ligação covalente, os efeitos inibitórios dos IBPs duram muito mais tempo do que sua meia ­vida plasmática. A meia­vida plasmática dos IBPs varia em torno de 1 a 2 horas, e o efeito sobre a secreção ácida pode durar até 24 horas, até que ocorra a síntese de nova enzima. Todo o potencial inibidor do ácido pode levar até 3 a 4 dias. Por exemplo, a restauração da biossíntese da enzima H+,K+­ATPase ocorre cerca de 96 horas após a dose oral de pantoprazol.
De acordo com o mecanismo de ação, os anéis piridina e benzimidazol, bem como a cadeia –CH2­SO­ são essenciais para a atividade dos IBPs. Os substituintes em ambos os anéis são importantes para determinar a velocidade de conversão à forma ativa e diminuir a toxicidade.
São rapidamente absorvidos, altamente ligados às proteínas e geralmente bem tolerados, mas de modo semelhante a alguns bloqueadores H2, interagem com algumas enzimas microssomais do citocromo P450, podendo reduzir o catabolismo alguns fármacos, como varfarina e fenitoína.
Uma vez que causam inibição profunda e duradoura da secreção ácida gástrica, teoricamente é possível que possam interferir na absorção de fármacos em que o pH gástrico seja um fator importante para a biodisponibilidade (p. ex.: cetoconazol, ésteres da ampicilina, sais de ferro, digoxina).
Apesar de pertencerem à mesma classe terapêutica, existem algumas diferenças em seus perfis farmacológicos. Ao contrário do omeprazol e do lansoprazol, o pantoprazol tem um perfil farmacocinético linear (e, portanto mais previsível), biodisponibilidade menos variável e um rápido início de ação.
Por ser uma base mais forte, o rabeprazol converte­se mais rapidamente à forma sulfenamida, resultando em uma rápida inibição da enzima. Isto se deve ao valor de pKa do nitrogênio do seu anel piridínico (pKa= 5), enquanto que o dos demais apresentam valor em torno de 4.
Outra diferença é em relação à atividade anti­Helicobacter pylori, onde o rabeprazol mostrou ser 10 vezes mais potente que omeprazol e lansoprazol na inibição da enzima urease bacteriana. Este efeito provavelmente é devido à formação de pontes dissulfeto no sítio ativo da enzima. Além disso, rabeprazol e seu metabólito tioéter possuem marcada atividade inibitória sobre a motilidade de H. pylori, a qual é importante para colonização da mucosa gástrica.
Seguindo nas diferenças farmacocinéticas dos IBPs, tem­se o esomeprazol (isômero S do omeprazol), considerado o primeiro inibidor de bomba de prótons desenvolvido como um único isômero para o tratamento de doenças ácido­relacionadas.
A justificativa para o desenvolvimento de isômeros únicos dos IBPs decorre do fato de que a quiralidade de fármacos pode ter um significado clínico considerável, uma vez que as enzimas e receptores geralmente têm uma preferência estereoquímica de um isômero óptico. Isso pode resultar em diferenças importantes no perfil farmacocinético e farmacodinâmico dos isômeros ópticos, e, portanto, na sua eficácia clínica. O esomeprazol possui uma depuração mais lenta comparado com a forma racêmica e, portanto, o esperado é que se atinja um maior nível sanguíneo e melhor efeito inibitório da bomba de prótons. Em dois estudos que compararam os efeitos do pH intragástrico do esomeprazol com omeprazol, foram encontradas pequenas diferenças, mas estatisticamente significativas entre os dois.
O dexlansoprazol foi aprovado em 2009 pelo FDA e ainda não é comercializado no Brasil, sendo o primeiro inibidor da bomba de prótons com uma formulação de liberação lenta que contém dois tipos de grânulos com revestimento entérico, resultando em picos de concentração em 1 a 2 horas após a administração e novamente em 4 a 5 horas.
Estudos farmacocinéticos mostraram que o tenatoprazol exibe um longo tempo de meia­ vida (9 horas para a administração repetida de 40 mg, isto é, de 5 a 7 vezes maior que os outros IBPs disponíveis atualmente) e investigações farmacodinâmicas têm mostrado um aumento do pH intragástrico com tenatoprazol (pH 4,6) significativamente mais elevado do que o observado com o mesmo regime de esomeprazol (pH 4,2). Evidenciou­se também que o efeito inibitório da supressão ácida com tenatoprazol é mais duradouro, o que foi atribuído à estrutura química diferente de tenatoprazol e/ou às características resultantes da interação com o sítio da cisteína ou sítios da H+,K+­ATPase.
Apesar de diferenças e/ou vantagens farmacocinéticas, todos os IBPs inibem fortemente a secreção de ácido gástrico, não demonstrando diferenças terapêuticas significativas entre si.

Uma medida para combater a irrupção noturna de ácido gástrico (uma recuperação de ph gástrico <4, a qual acontece por pelo menos uma hora - NAB) foi a administração de PPI à noite, com intenção de inativar a função de bombear ácido no período em questão. Pesquisadores notaram que administrar rabeprazol 20mg antes de uma refeição noturna foi eficiente na supressão de NAB, mais eficiente do que a administração matinal. Outro teste foi feito associando bicarbonato de sódio e pantoprazol em um grupo e outro grupo recebeu omeprazol, e após seis dias a NAB(irrupção noturna de ácido gástrico) continuou sendo verificada em mais da metade dos pacientes (cerca de 75%) e então adicionou-se PPI durante a noite e a porcentagem de NAB caiu para 12% nos pacientes usando omeprazol, porém no grupo usando pantoprazol ainda ficou em 71% dos pacientes.
É interessante notar que a adição de uma dose na hora de dormir de um receptor agonista (H2RA) para terapia com PPI mostrou-se efetiva no controle de NAB.

Caio Graco
Se for possível, me envie este Artigo Científico para que o possa desfrutar do
MM (Material e Métodos), Resultados, Discussão, Referências Bibliográficas
Citadas pelos Autores e, claro, os Autores.
Fico no aguardo e obrigada

Caio Graco escreveu:

  Uma medida para combater a irrupção noturna de ácido gástrico (uma recuperação de ph gástrico <4, a qual acontece por pelo menos uma hora - NAB) foi a administração de PPI à noite, com intenção de inativar a função de bombear ácido no período em questão. Pesquisadores notaram que administrar rabeprazol 20mg antes de uma refeição noturna foi eficiente na supressão de NAB, mais eficiente do que a administração matinal. Outro teste foi feito associando bicarbonato de sódio e pantoprazol em um grupo e outro grupo recebeu omeprazol, e após seis dias a NAB(irrupção noturna de ácido gástrico) continuou sendo verificada em mais da metade dos pacientes (cerca de 75%) e então adicionou-se PPI durante a noite e a porcentagem de NAB caiu para 12% nos pacientes usando omeprazol, porém no grupo usando pantoprazol ainda ficou em 71% dos pacientes.
  É interessante notar que a adição de uma dose na hora de dormir de um receptor agonista (H2RA) para terapia com PPI mostrou-se efetiva no controle de NAB.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2006.02802.x/full

o artigo professora. Tentei mandar pro email da senhor, mas deu error.